Raoul Duke und sein Anwalt Dr. Gonzo fahren in einem roten Cabrio mit einem Koffer voller Drogen quer durch die Mojave-Wüste nach Las Vegas, um über ein Motorradrennen zu berichten. Während ihr Drogenkonsum in alarmierendem Tempo zunimmt, verwüsten die beiden ihr Hotelzimmer und fürchten rechtliche Konsequenzen. Duke macht sich auf den Rückweg nach L.A., doch nach einer seltsamen Begegnung mit einem Polizisten kehrt er nach Sin City zurück und setzt seinen wilden Drogenrausch fort.