Die tierischen Detektive Judy Hopps und Nick Wilde sind zurück und geraten auf die rätselhafte Spur eines geheimnisvollen Reptils, das in Zoomania auftaucht und die Metropole völlig auf den Kopf stellt: Gary De'Snake! Um den Fall zu lösen, müssen die beiden Undercover in völlig unbekannte Stadtteile vordringen – und dabei wird ihre wachsende Partner:innenschaft auf eine harte Probe stellt.